“天字第二号逃犯”刀马（吴京 饰）接下特殊押镖任务，和同伴一起从西域护镖远赴长安。刀马曾是朝廷左骁骑卫，因救下罪臣遗孤小七（莒谦朗 饰）而逃亡西域，成为镖人。
不料，他们的护送对象竟是“天字第一号逃犯”知世郎（孙艺洲 饰）。他掌握足以颠覆天下的秘密，是各方势力争相追捕的对象。
天下熙熙皆为利来，各方势力闻风入局，抢镖厮杀接连上演……
官府势力
冷面杀手谛听（谢霆锋 饰）。
刀马昔日的同僚，现为朝廷鹰犬。他为抓捕知世郎不惜与刀马生死相搏，是片中最直接的武力威胁。
裴世矩（张译 饰）、裴行俨（刘耀文 饰）。
以黄门侍郎裴世矩为首的文官势力意图经略西域，幕后分化五大家族，而其侄子小裴将军裴行俨则在执行军令与个人道义间挣扎。
常贵人（李连杰 饰）。
他并非冲锋陷阵的武将，而是运筹帷幄的权谋家，呈现出一个动作藏锋于内、暗含杀机的权臣形象。
五大家族
老莫（梁家辉 饰）
胡商五大家之一，莫家族长，在西域保持中立与各方进行往来贸易。拥有广大的人脉，为人善良，是阿育娅的父亲，也是刀马的好友。
和伊玄（此沙 饰）。
胡商五大家之一，和伊家族执掌者，亲手杀死自己的阿塔，对阿育娅有着极强的占有欲。
江湖人士
双头蛇（张晋 饰）。
逃犯，是大漠中令人闻风丧胆的狠角色，也是刀马在护送途中遭遇的强劲对手之一。
尉迟大娘（惠英红 饰）。
边关女将，是江湖中德高望重的女性前辈，其气场强大，是维系大漠秩序的关键人物之一。
本片也串联起华语影史上的四代武侠人——
被誉为“天下第一武指”的现已82岁导演袁和平撑起第一代；
李连杰作为第二代的代表，时隔14年重返武侠江湖，以“绿叶”姿态扶持后辈。
第三代的吴京身兼主演与监制，扛起复兴重任；谢霆锋重拾动作初心；
而新生代的于适、陈丽君等则以武术与戏曲功底注入新血。
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